永乐元年（1403年），明成祖朱棣在南京登基，擢升解缙为翰林待读，并与黄淮、杨士奇、胡广、金幼孜、杨荣、胡俨等进文渊阁参预机务。不久后，又迁升为翰林侍读学士，奉命总裁《太祖实录》、《列女传》。当时，朱棣对解缙依旧很是器重，还曾告诉大臣们说：“天下不可一日没有我，我则不可一日没有解缙。”永乐二年（1404年），解缙又被摧升为翰林学士兼右春坊大学士，这也是他仕途最得意之时。但是，皇帝再多的宠爱，也仍然改变不了解缙刚正不阿、坚持正义的气节，对那些不合礼仪之事，他还是会提出反对意见。
永乐三年（1405年），朱棣因为立谁为太子而发愁，立长子朱高炽为太子吧，可是他身上有残疾，身材又过于肥胖；立曾在“靖难之变”中建有大功的次子朱高煦吧，可是他又缺少帝王的威仪，思考半天依旧拿不定注意。于是，朱棣把解缙召进了宫中，想跟他磋商立太子之事。其实听朱棣的意思，是想立次子朱高煦为太子，但又不好明说。但是，解缙却直言说：“为长，古来如此。皇太子仁孝，天下归附，若弃之立次，必兴争端。先例一开，怕难有宁日，历代事可为前车之鉴。”朱棣听后明显有些不悦，对此议依然犹豫不决。解缙看出朱棣的心思，不好再直言相劝，于是只说了一句话：“好圣孙！”于是，两人相视而笑，貌似拿定了主意。最后，朱棣同意立长子朱高炽为太子，封次子朱高煦为汉王，并令解缙撰写立储诏书，以告知天下。事后，朱高煦得知他之所以没能立为太子，都是因为解缙的一句话。因此，他一直记恨解缙，想要找各种机会报复他。